重磅發(fā)布
阿霉素屬于蒽環(huán)類抗生素,是常用的一種廣譜抗腫瘤藥物。臨床中對多種腫瘤包括乳腺癌、淋巴瘤、肉瘤和某些類型的白血病的治療有效。然而,阿霉素誘導的心臟毒性(Doxorubicin-induced cardiotoxicity, DIC)很大程度限制了其在臨床上的應用。DIC病理機制復雜,其中由NAD損耗等引起的線粒體損傷被認為是重要機制之一。因此,識別NAD損耗和驅動線粒體功能障礙的分子和途徑是開發(fā)預防DIC的關鍵一步。
煙酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD)是所有細胞生命活動中不可或缺的分子,是氧化還原反應的關鍵輔酶和NAD消耗酶的底物,如調節(jié)線粒體功能的NAD依賴性脫乙酰酶3(Sirtuins 3)。據(jù)報道,NAD缺乏會導致線粒體功能障礙和代謝異常,促進多種類型的心血管疾病的發(fā)生或進展,靶向改善NAD代謝已是一種改善心力衰竭患者心功能的非常有前景的策略。然而,對阿霉素誘導的心臟毒性(DIC)中NAD下降的機制仍有待闡明。
2023年5月8日,復旦大學附屬中山醫(yī)院葛均波院士與孫愛軍教授團隊在Circulation Research(IF=23.213)上發(fā)表題為"Critical Role of the cGAS-STING Pathway in Doxorubicin-Induced Cardiotoxicity"的研究論文,揭示了在DIC模型中,環(huán)狀鳥苷單磷酸腺苷單磷酸合酶-干擾素基因刺激因子(cGAS-STING)信號通路通過CD38擾亂心臟內皮細胞和心肌細胞的NAD穩(wěn)態(tài),NAD水平降低導致線粒體功能障礙,促進DIC的發(fā)生與進展。研究發(fā)現(xiàn)抑制該通路或可作為預防DIC的新手段,TBK1和CD38可能會是預防DIC且不干擾阿霉素抗腫瘤效率的重要靶點。
在機制研究中發(fā)現(xiàn):
- 內皮細胞中cGAS-STING信號通路激活其下游TBK1和IRF3,IRF3作為轉錄因子可以直接結合到CD38啟動子上,從而促進CD38的轉錄并增強其表達。CD38是一種NAD消耗酶,可以降低內皮細胞的NAD水平,進而參與阿霉素引起的內皮細胞線粒體損傷。
- 心肌細胞中,由于心臟內皮細胞CD38(胞外端也具有NAD水解酶活性)消耗心肌細胞外的NMN,從而影響NMN進入心肌細胞以合成NAD,導致心肌細胞中的NAD水平降低,促進了阿霉素引起的心肌細胞線粒體損傷、凋亡和收縮力異常。
目前,以合肥康諾生物制藥股份有限公司為專利權人的“含NAD和CD38抑制劑的藥物組合物及其用途”發(fā)明已取得專利授權證書。作為NAD領域的領先者,康諾生物始終堅持以科技創(chuàng)新為驅動,持續(xù)開展以臨床需求為導向的藥物研發(fā)與臨床應用,全力為患者提供更多治療選擇。
文章來源:
Sun Aijun,Ge Junbo. Critical Role of the cGAS-STING Pathway in Doxorubicin-Induced Cardiotoxicity.[J]. Circulation research,2023.